Введение (продолжение)

Иммунодефицитные состояния (иммунодефициты)

Иммунодефициты (ИД) - это снижение функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущее к нарушению защиты организма от микробов и проявляющееся в повышенной инфекционной заболеваемости. ИД делят на первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты

Первичные ИД (ПИД) - это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно: клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, комплемента. В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов системы иммунитета. Очевидно, что действительное число ПИД больше. ПИД являются относительно редкими заболеваниями и частота их встречаемости соответствует 1 случаю на 25000-100000 человек. Исключением является селективный ИД IgA, встречающийся с частотой 1 на 500-700. ПИД представляют большой интерес, так как их изучение позволяет устанавливать неизвестные ранее механизмы функционирования иммунной системы и тем самым обосновывать новые подходы к иммунодиагностике и иммунотерапии.

Глубина и постоянство иммунных дефектов, свойственных пациентам с ПИД, позволяют наглядно оценить клинические последствия выпадения тех или иных звеньев иммунитета. Длительно, как правило, пожизненно сохраняющиеся дефекты иммунитета, являются ценной моделью компенсаторных механизмов, позволяющих существовать пациентам с генетической патологией иммунитета.

Ранняя диагностика и лечение являются условием жизни пациентов со многими формами ПИД. Раннее лечение может предотвратить развитие необратимых инфекционно-воспалительных поражений. ИД следует заподозрить в тех случаях, когда у пациента развиваются повторные или упорные инфекции, не поддающиеся обычной антибактериальной терапии, или вызываемые необычными или оппортунистическими возбудителями. Это особенно важно, если родственники пациента умерли в раннем возрасте или страдали сходной восприимчивостью к инфекциям. Скрининг на ИД требует исследования у пациента состояния В-клеточных, Т-клеточных и комбинированных В- и Т-клеточных функций. Необходимо определение cиcтeм биологической амплификации (комплемента, цитокинов) и базисных эффекторных механизмов (фагоцитоза и воспалительного ответа).

Оценка показателей должна начинаться с подсчета основных клеточных популяций, T-клеток, В-клеток, гранулоцитов, моноцитов; количественного определения сывороточной концентрации IgM, IgA, IgG и, в некоторых случаях, IgE. Т-клеточный иммунитет можно оценить по кожным тестам гиперчувствительности замедленного типа, однако у детей раннего возраста такой подход невозможен, так как подобный иммунитет приобретается с возрастом. Т-клеточный иммунитет также можно оценить in vitro по ответу лимфоцитов периферической крови на фитомитогены или анти-СDЗ.

Оценка фагоцитарной функции возможна на основе полуколичественного теста вoсстановления нитросинего тетразолия после инкубации клеток периферической крови больного со стимуляторами фагоцитоза или более точного теста на хемилюминесценцию. Воспалительный ответ in vitro можно оценивать измерением хемотаксиса или способностью продуцировать и высвобождать определенные цитокины. Может бъггь оценена экспрессия молекул адгезии (например, CD18). В ряде случаев необходимо определение общей гемолитической активности комплемента или его компонентов по классическому и альтернативному пути активации, что можно измерить иммунохимически и функционально.

Установление типа наследования и, особенно, хромосомное картирование генов, ответственных за развитие многих форм ПИД, сделало возможной во многих случаях диагностику носительства патологических генов, а также пренатальную диагностику ПИД.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные ИД (ВтИД) - нарушения системы иммунитета, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и, как принято считать, не являются результатом какого-то генетического дефекта. Выделяют три формы ВтИД: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Наиболее ярким примером приобретенной формы является синдром приобретенного ИД (СПИД). Индуцированные ВтИД - состояния, когда имеется конкретная причина, вызвавшая их появление: рентгеновское облучение, действие кортикостероидов, цитостатиков, травм и хирургических вмешательств, а также нарушения иммунитета, которые развиваются вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания почек и печени, злокачественные новообразования и пр.). Индуцированные формы ВтИД, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей их причины во многих случаях происходит полное восстановление функции системы иммунитета. В отличие от индуцированной спонтанная форма ВтИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности. Клинически эта форма проявляется в виде хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхо-легочного аппарата и придаточных пазух носа, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей, вызванных оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, и наличием множественной устойчивости к антибиотиками. По распространенности спонтанная форма является доминирующей среди других форм ВтИД.

Оценка состояния системы иммунитета при таких процессах нередко бывает затруднительной. Это связано, во-первых, с трудностью выяснения, что является причиной, а что - следствием: то ли нарушения системы иммунитета обусловили возникновение заболевания, то ли возникшее заболевание привело к обнаруженным изменениям иммунологических показателей, во-вторых, с получением адекватного данному состоянию материала для исследования. Несмотря на очевидные достижения иммунологии, наши методические возможности остаются все же весьма ограниченными. Поэтому набор стереотипных методов исследования, используемый в клинической иммунологии, далеко не всегда может удовлетворить потребности клинической медицины. Видимо, с этим связано то, что клинически отчетливые признаки нарушения системы иммунитета далеко не всегда подтверждаются результатами иммунологического обследования.

Сказанное служит дополнительным обоснованием того, что ВтИД является прежде всего клиническим понятием и проявляется хроническими рецидивирующими, вялотекущими и трудно поддающимися обычному лечению инфекционно-воспалительными процессами, выявляемыми у взрослых пациентов, вне зависимости от обнаружения существенных изменений иммунологических показателей, определяемых лабораторными методами обследования.

Отношение к ВтИД как к клиническому понятию меняет и тактику применения иммунотропных лекарственных средств, в частности иммуномодуляторов, у больных этими формами ИД. Удается выделить три группы пациентов:

больные, имеющие типичные клинические признаки нарушения системы иммунитета в сочетании с выявленными при помощи использования иммунологических методов обследования конкретными изменениями лабораторных показателей
больные, имеющие только клинические признаки нарушения системы иммунитета (без обнаружения изменений лабораторных показателей)
больные, не имеющие типичных клинических признаков нарушения системы иммунитета, но с выявленными отклонениями в лабораторных иммунологических показателях

Возможность назначения лекарственных иммуностимулирующих препаратов требует специальных уточнений. Обоснованным является представление о том, что те или иные временные отклонения функции иммунной системы у практически здоровых лиц не могут быть поводом для назначения лекарственной терапии. Эти преходящие отклонения могут возникнуть в результате кратковременных воздействий разнообразных факторов, например, неблагоприятных факторов физической, химической, биологической природы, стрессовых ситуаций. Компенсаторные возможности системы иммунитета исключительно велики, и они могут воспрепятствовать возникновению патологического процесса у конкретного индивида с выявленными отклонениями иммунологических параметров без какого-либо вспомогательного лечения. Выявленный характер иммунного статуса для такого индивида является условной нормой. Поэтому для лиц третьей группы целесообразно проведение иммунологического мониторинга, т.е. регулярное обследование и слежение за состоянием здоровья и иммунным статусом.

Клиническая картина является главным критерием назначения иммуномодуляторов, которые в большинстве случаев целесообразно использовать в комплексной терапии больных как первой, так и второй групп. Поскольку главным проявлением ИД является повышение инфекционной заболеваемостти, то основная цель использования иммуномодуляторов заключается в достижении противоинфекционной устойчивости организма. Условно микроорганизмы можно подразделить на внеклеточные и внутриклеточные. Главными эффекторными клетками "в борьбе" с внеклеточными возбудителями являются нейтрофилы. Их поглотительная и бактерицидная функция резко усиливаются в присутствии комплемента и IgG. Указанные функции нейтрофилов активируются фактором некроза опухолей-альфа (калектин), ИЛ-1бета, ИЛ-6 и другими цитокинами, продуцируемыми макрофагами, NK-клетками и Т-лимфоцитами. Главными эффекторными клетками, участвующими в формировании устойчивости организма к внутриклеточным возбудителям, являются макрофаги, NK-клетки и Т-лимфоциты. Их микробоцидные и цитотоксические свойства резко повышаются под влиянием альфа- и гамма-интерферонов, калектина, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12 и других цитокинов, продуцируемых после активации антигенами возбудителя этих же трех популяций клеток. Первой клеткой, с которой встречается возбудитель, преодолевший покровные барьеры, является тканевой макрофаг. Именно от этих клеток зависит развитие раннего ответа, осуществляющего защиту организма от микроба в первые 96 ч инфекционного процесса и заключающегося в синтезе указанных выше медиаторов (монокинов), а также иммунного адаптивного ответа, осуществляющего защиту организма от инфекционного агента на поздних стадиях инфекционного процесса и заключающегося в формировании гуморальных (синтез антител) и клеточных (образование популяции антиген-специфических Т-лимфоцитов) реакций системы иммунитета. Макрофаг, захвативший микроб, активируется и синтезирует монокины, которые повышают функциональную активность других макрофагов, а также нейтрофилов и NK-клеток. Такой макрофаг, расщепив благодаря своей ферментной системе микроб, представляет его антигенные детерминанты Т- и В-лимфоцитам, запуская тем самым развитие гуморального и клеточного ответа.

Исходя из этой (конечно, упрощенной) схемы противоинфекционной защиты, можно считать, что наиболее оправданным является применение таких иммуномодуляторов, которые преимущественно действуют на клетки моноцитарно-макрофагальной системы (ММС). При активации этой системы приводится в движение совокупность специфических и неспецифических факторов противоинфекционной устойчивости организма. Препараты, оказывающие преимущественное воздействие на клетки ММС, имеются в разных группах иммуномодулирующих фармакологических средств. К высокоэффективным лечебным препаратам последнего поколения с преимущественным воздействием на клетки ММС относятся полиоксидоний и некоторые другие известные иммуномодуляторы. Активация клеток ММС приводит к синтезу и продукции ряда цитокинов, действующих на другие клетки иммунной системы: субклассы Т- и В-лимфоцитов. Например, полиоксидоний активирует в первую очередь клетки ММС, а те, в свою очередь, Т- и В-лимфоциты. Таким образом достигается иммуномодуляция на разных уровнях организации иммунной системы.

Способность фагоцитирующих клеток выполнять свои функции, направленные на элиминацию микробов, зависит от функциональной активности Т-лимфоцитов, а именно - от их способности продуцировать цитокины, "вооружающие" эти клетки. Поэтому иммуномодуляторы с преимущественным действием на Т-лимфоциты и вызывающие синтез этими лимфоцитами таких цитокинов, будут активировать поглотительную и микробоцидную функцию как нейтрофилов, так и клеток ММС, т.е. активировать противоинфекционную устойчивость организма. К препаратам, воздействующим на Т-систему иммунитета, относятся лекарственные средства, полученные из вилочковой железы (тимуса) крупного рогатого скота. К препаратам с таким способом действия относятся Т-активин и имунофан.

Как правило, при хронических инфекционно-воспалительных процессах в стадии обострения врач назначает антибиотики. В большинстве таких случаев оправданным может быть одновременное назначение и иммуномодуляторов. При одновременном использовании тех и других препаратов достигается более выраженный терапевтический эффект, чем при раздельном их применении. Антибиотик убивает возбудителя или подавляет его активность, а иммуномодулятор прямо (полиоксидоний, ликопид, миелопид) или опосредованно (Т-активин, имунофан и другие препараты) повышает функциональную активность фагоцитов, усиливая их бактерицидное действие. За счет этого комплексного воздействия лечение становится более эффективным.

Сказанное позволяет сформулировать некоторые общие принципы иммунотерапевтических воздействий лекарственными препаратами у больных с признаками ВтИД:

главным обоснованием назначения иммуномодуляторов является клиническая картина, характеризующаяся наличием хронических вяло текущих и трудно поддающихся обычному лечению инфекционно-воспалительных процессов
иммуномодуляторы, как правило, представляют собой составную часть комплексного лечения
в отдельных случаях иммуномодуляторы могут быть назначены в виде монотерапии (существенное угнетение какого-либо звена иммунной системы с клинической манифестацией оппортунистической инфекции)
при назначении пациентам с признаками ВтИД антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов целесообразным является одновременное назначение иммуномодуляторов с преимущественным способом действия на клетки ММС (наиболее патогенетически обосновано применение полиоксидония).